Fiebre biliosa hemoglobinúrica como forma de presentación de la malaria aguda grave por Plasmodium falciparum / Hemoglobinuric bilious fever as a presentation of severe acute Plasmodium falciparum malaria

RESUMEN Introducción: La fiebre biliosa hemoglobinúrica es una de las complicaciones del paludismo grave, notificada con poca frecuencia, que se caracteriza por una hemólisis intravascular aguda en ocasiones masiva que conduce a hemoglobinuria y, finalmente, a una lesión renal aguda. Objetivo: Describir un caso de fiebre biliosa hemoglobinúrica como forma clínica de presentación de la malaria aguda grave. Caso clínico: Paciente masculino procedente de una zona endémica de paludismo con antecedentes de episodios recurrentes de malaria, quien, al tercer día de indicarle quimioprofilaxis antipalúdica con mefloquina, presentó un cuadro clínico de decaimiento, marcada astenia, fatiga, náuseas, vómitos, dolor abdominal difuso y emisión de orina oscura escasa, descritas por el paciente como "coca cola". Se diagnosticó fiebre biliosa hemoglobinúrica como forma clínica de presentación de una malaria aguda grave con baja parasitemia, constatado mediante examen de diagnóstico rápido y gota gruesa positivos a paludismo y hemoglobinuria masiva en el examen de orina con tira reactiva. La evolución del paciente fue favorable. Conclusiones: Este caso representa una forma no habitual de presentación de la enfermedad, que aunque no se sospecha usualmente, puede ocurrir. Este artículo es una alerta a los médicos que ejercen en áreas endémicas de malaria a permanecer atentos. Esta temible complicación puede ser la forma clínica de presentación de la malaria grave, particularmente en paciente expuestos crónicamente a infección por Plasmodium falciparum, que presenten una reacción hemolítica aguda masiva en ausencia de parasitemia elevada, cuando se administra quinina o mefloquina como tratamiento preventivo o curativo contra la malaria.

ABSTRACT Introduction: Hemoglobinuric bilious fever is one of the complications of severe malaria, infrequently notified, characterized by an acute intravascular hemolysis, massive in occasions, that leads to homoglobinuria and, finally to an acute renal lesion. Objective: To describe a case of hemoglobinuric bilious fever as clinical presentation of severe acute malaria. Clinical case: Male patient from a malaria-endemic area with a history of recurrent events of malaria, who, on the third day after receiving antimalarial chemoprophylaxis with mefloquine, presented with malaise, marked asthenia, fatigue, nausea, vomiting, diffuse abdominal pain, and scanty and dark urine emission, described by the patient as "Coca-Cola" like. Hemoglobinuric bilious fever was diagnosed as clinical presentation of severe acute malaria of low parasitemia, confirmed by malaria-positive quick diagnostic test and thick film, and massive homoglobinuria on urine dipstick test. Conclusions: This case represents an uncommon presentation of the disease, which is not usually suspected. This paper alerts physicians working in malaria-endemic areas to be attentive. This dread complication could be the clinical presentation of severe malaria, especially in patients chronically exposed to Plasmodium falciparum infection, who present with massive acute hemolytic reaction in the absence of high parasitemia when quinine or mefloquine is administered as preventive or curative treatment against malaria.

Alterações auditivas e vestibulares associadas ao uso da mefloquina: uma revisão integrativa / Auditory and vestibular changes associated with the use of mefloquine: an integrative review

RESUMO Objetivo descrever, por meio de revisão da literatura, alterações auditivas e/ou vestibulares relacionadas ao uso em curto ou em longo prazo da mefloquina. Estratégia de pesquisa trata-se de uma revisão integrativa, realizada nas seguintes bases de dados: PubMed, Web of Science, SciELO, LILACS, Scopus, ScienceDirect, Cochrane Library, Embase, OpenGrey, DissOnline e OAlster. Critérios de seleção foram incluídos estudos com participantes a partir de 18 anos de idade, que fizeram uso de mefloquina e que foram submetidos à avaliação auditiva e/ou questionário referente à função auditiva e vestibular. Foram excluídas revisões de literatura, capítulos de livros e estudos que utilizaram a mefloquina combinada a outros medicamentos. Resultados foram identificados 1.267 estudos nas bases de dados utilizadas, sendo selecionados 28 artigos para leitura completa. Destes, 12 foram incluídos na revisão, de acordo com os critérios de elegibilidade. Quatro artigos apontaram a presença de alterações vestibulares e auditivas, 2 indicaram apenas alterações auditivas e 6 apenas desordens vestibulares. No que se refere às manifestações auditivas, zumbido e perda auditiva foram os sintomas mais frequentes. Vertigem/tontura e desequilíbrio corresponderam às alterações vestibulares comumente apresentadas. Conclusão manifestações auditivas e vestibulares foram referidas em curto e longo prazo, após o tratamento com a droga. A descontinuação de seu uso possibilitou a reversão das manifestações, porém, em alguns casos, foi observada a permanência das afecções. Considera-se importante a realização de acompanhamento audiológico e vestibular durante a ingestão da mefloquina, visto o seu perfil de toxicidade e possíveis manifestações colaterais de caráter auditivo e vestibular.

ABSTRACT Objective To describe through a literature review auditory and/or vestibular alterations associated with the short or long-term use of mefloquine. Research strategy Integrative review performed on the following databases: Pubmed, Web of Science, Scielo, Lilacs, Scopus, Science Direct, Cochrane Library, Embase, Open Grey, DissOnline, OAlster. Selection Criteria The articles selected included studies with participants that were 18 years old or over, who used mefloquine and who were submitted to an auditory evaluation and/or a questionnaire regarding auditory and vestibular function. Literature reviews, book chapters, and studies using mefloquine associated with other drugs were excluded. Results 1,267 studies were identified in the databases used, 28 articles were selected for full reading, and out of these, twelve were included in the review according to the eligibility criteria. Four articles pointed out the presence of vestibular and auditory diseases, two indicated only auditory disorders, and six solely vestibular disorders. Regarding auditory manifestations, tinnitus and hearing loss (HL) were the most frequent symptoms. Vertigo/dizziness and imbalance matched to the vestibular changes were commonly observed. Conclusion Auditory and vestibular manifestations were referred to in the short and long-term after treatment with the drug. The discontinuation of its use made it possible to reverse the manifestations; however, in some cases, the permanence of the disorders was reported. Audiological and vestibular follow-up during mefloquine use is considered important, given its toxicity profile and possible side manifestations of an auditory and vestibular nature.

Partial characterization of Plasmodium falciparum trophozoite proteome under treatment with quinine, mefloquine and the natural antiplasmodial diosgenone / Caracterización parcial del proteoma del trofozoíto de Plasmodium falciparum bajo tratamiento con quinina, mefloquina y el compuesto natural diosgenona

Introduction: Despite efforts to control malaria, around 10% of the world population is at risk of acquiring this disease. Plasmodium falciparum accounts for the majority of severe cases and deaths. Malaria control programs have failed due to the therapeutic failure of first-line antimalarials and to parasite resistance. Thus, new and better therapeutic alternatives are required. Proteomic analysis allows determination of protein expression levels under drug pressure, leading to the identification of new therapeutic drug targets and their mechanisms of action. Objective: The aim of this study was to analyze qualitatively the expression of P.falciparum trophozoite proteins (strain ITG2), after exposure to antimalarial drugs, through a proteomic approach. Materials and methods: In vitro cultured synchronized parasites were treated with quinine, mefloquine and the natural antiplasmodial diosgenone. Protein extracts were prepared and analyzed by two-dimensional electrophoresis. The differentially expressed proteins were selected and identified by MALDI-TOF mass spectrometry. Results: The following proteins were identified among those differentially expressed in the parasite in the presence of the drugs tested: enolase (PF10_0155), calcium-binding protein (PF11_0098), chaperonin (PFL0740c), the host cell invasion protein (PF10_0268) and proteins related to redox processes (MAL8P1.17). These findings are consistent with results of previous studies where the parasite was submitted to pressure with other antimalarial drugs. Conclusion: The observed changes in the P. falciparum trophozoite protein profile induced by antimalarial drugs involved proteins mainly related to the general stress response.

Introducción. A pesar de los esfuerzos para controlar la malaria, esta sigue siendo un problema de salud pública. Plasmodium falciparum es responsable de la mayoría de los casos graves y de las muertes. Los programas de control de la malaria han sido cuestionados debido al fracaso del tratamiento y a la resistencia del parásito a los antipalúdicos de primera línea, por lo que se requieren nuevas y mejores alternativas. El análisis proteómico permite identificar y determinar los niveles de expresión de las proteínas bajo la presión de los medicamentos, lo que posibilita la identificación de nuevos blancos terapéuticos y mecanismos de acción. Objetivo. Analizar cualitativamente la expresión diferencial de proteínas del citosol del trofozoíto de P. falciparum bajo tratamiento con quinina, mefloquina y el compuesto natural diosgenona mediante una aproximación proteómica. Materiales y métodos. Se trataron trofozoítos sincronizados y cultivados in vitro de P. falciparum (cepa ITG2) con quinina, mefloquina y el compuesto natural diosgenona. Los extractos proteicos se prepararon y analizaron por electroforesis bidimensional. Las proteínas con aparente expresión diferencial se seleccionaron e identificaron mediante espectrometría de masas MALDI-TOF. Resultados. Se encontraron las siguientes proteínas diferencialmente expresadas en el trofozoíto: la enolasa (PF10_0155), la proteína de unión a calcio (PF11_0098), la chaperonina (PFL0740c), la proteína de invasión a la célula del huésped (PF10_0268) y la proteína relacionada con procesos de reducción y oxidación (redox) (MAL8P1.17). Estos hallazgos son congruentes con resultados previos de estudios en los que el parásito fue presionado con otros medicamentos antipalúdicos. Conclusión. Los cambios observados en el perfil de proteínas del trofozoíto de P. falciparum tratado con antipalúdicos involucraron preferencialmente proteínas relacionadas con la respuesta al estrés general.

Eficacia terapéutica y eventos adversos de tratamientos para malaria vivax y malaria falciparum en gestantes en las regiones de Urabá y Alto San Jorge, Colombia, 2008-2011 / Therapeutic efficacy and adverse events of treatments for vivax and falciparum malaria in pregnant women in the regions of Uraba and Alto San Jorge, Colombia, 2008-2011

Objetivo: evaluar, con el protocolo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1998, la respuesta terapéutica antimalárica (RTA) y los eventos adversos (EA) en cuatro esquemas de tratamiento antiplasmodial en gestantes colombianas, con diagnóstico de malaria no complicada por P. vivax o por P. falciparum, según gota gruesa.Materiales y métodos: experimento controlado aleatorizado en paralelo. Se calculó un tamaño muestral de 60 pacientes con P. vivax y 30 con P. falciparum. Se evaluaron cuatro tratamientos: malaria vivax en cualquier trimestre de gestación tratada con cloroquina o con amodiaquina; malaria falciparum en trimestres 2 y 3, terapia tratada con artesunato-mefloquina o arteméter-lumefantrina. Se hizo seguimiento por 28 días. Se midió la proporción de falla terapéutica y de eventos adversos. Los grupos se comparan mediante análisis univariado. El protocolo del estudio fue registrado en el sitio: ClinicalTrials. gov bajo el registro: MGP-02. Resultados: se trataron 90 pacientes. La RTA fue adecuada en 97-100% de los casos de malaria vivax (variación del método de análisis) y en 100% de los casos con malaria falciparum. Los EA más comunes fueron dolor epigástrico, mareo, tinitus y visión borrosa. No hubo eventos adversos graves.Conclusiones: la cloroquina y la amodiaquina tienen igual respuesta terapéutica adecuada. Las combinaciones artesunato-mefloquina y arteméterlumefantrina no mostraron fallas terapéuticas. Se requieren estudios en otros lugares del país con los esquemas evaluados y con otros.

Objective: To assess, using the 1998 WHO protocol, adequate clinical and parasitological response (ACPR) and adverse events (AEs) to 4 antiplasmodial treatment regimens in pregnant Colombian women diagnosed with uncomplicated P. vivax or P. falciparum malaria on the basis of thick blood smear.Materials and methods: Parallel randomized controlled trial. The estimated sample size was 60 patients with P. vivax and 30 with P. falciparum. Four treatments were assessed: vivax malaria in any trimester treated with chloroquine or amodiaquine; falciparum malaria in second and third trimesters treated with artesunate-mefloquine or artemether-lumefantrine. Patients were followed for 28 days. Measurements included the proportion of therapeutic failures and of adverse events. Groups were compared using univariate analysis. The study protocol was registered in ClinicalTrials.gov under the Protocol Record MGP-02. Results: Overall, 90 patients were treated. ACPR was adequate in 97-100% of vivax cases (analytical method variation) and in 100% of falciparum cases. The most common AEs were epigastric pain, dizziness, tinnitus and blurred vision. There were no serious adverse events. Conclusions: Both chloroquine as well as amodiquine have similar adequate responses. No therapeutic failures were found for the combinations of artesunate-mefloquine and artemether-lumefantrine. Studies need to be done in other places of the country using the regimens assessed as well as others.

Development and validation of an HPLC method for the simultaneous determination of artesunate and mefloquine hydrochloride in fixed-dose combination tablets

The present study developed and validated an HPLC method for the simultaneous determination of artesunate (AS) and mefloquine hydrochloride (MQ) in fixed-dose combination tablets, according to ICH guidelines. The chromatographic separation was carried out on an XBridge C18 (250 x 4.6 mm i.d., 5 µm particle size, Waters) analytical column. The mobile phase included a 0.05 M monobasic potassium phosphate buffer (pH adjusted to 3.0 with phosphoric acid) and acetonitrile (50 + 50, v/v). The flow rate was 1.0 mL/min, and the run time was 13 minutes. A dual-wavelength approach was employed: AS detection was performed at 210 nm and MQ was detected at 283 nm, using a diode array detector. Stability of sample solutions was evaluated for 8 hours after preparation, during which time the solutions remained stable. Youden's test was employed to evaluate robustness. The method proved to be linear (r²>0.99), precise (RSD<2.0%), accurate, selective, and robust, proving to be appropriate for routine drug quality control analysis.

Um método por cromatografia a líquido de alta eficiência para a determinação simultânea de artesunato (AS) e cloridrato de mefloquina (MQ) em comprimidos em dose fixa combinada foi desenvolvido e validado, de acordo com as normas do ICH. A separação cromatográfica foi realizada com uma coluna analítica XBridge C18 (250 x 4,6 mm d.i., partículas de 5 µm, Waters). A fase móvel foi constituída de tampão fosfato monobásico de potássio 0,05 M (pH ajustado para 3,0 com ácido fosfórico) e acetonitrila (50 + 50, v/v). O fluxo da fase móvel foi de 1,0 mL/min e o tempo de corrida foi de 13 minutos. Utilizaram-se dois comprimentos de onda: a detecção do AS foi realizada em 210 nm e a de MQ foi realizada em 283 nm, utilizando-se um detector de arranjo de diodos. A estabilidade das soluções padrão e amostra foi avaliada por 8 horas após sua preparação e as soluções permaneceram estáveis nesse período. O teste de Youden foi empregado para a avaliação da robustez do método. O método se mostrou linear (r²>0,99), preciso (DPR<2,0%), exato, seletivo e robusto, sendo adequado para análises rotineiras de controle de qualidade dos medicamentos.

Respuesta terapéutica a mefloquina, estado nutricional y variantes alélicas del gen CYP3A4 en pacientes con malaria falciparum no complicada; Antioquia (Colombia) / Malaria: efficacy of mefloquine according to nutritional status and alellic variations of the CYP3A4 gen

Introducción: hay poca información sobre las relaciones entre la falla de la terapia antimalárica y algunos factores del hospedero (estado nutricional, fenotipo y genotipo del citocromo CYP450 que metaboliza el medicamento antipalúdico). Objetivo: explorar si la falla terapéutica de la mefloquina dada a pacientes con malaria falciparum no complicada se puede explicar por la influencia del estado nutricional del enfermo y del fenotipo y genotipo de su citocromo CYP3A4. Materiales y métodos: estudio de casos y controles no pareado. Pacientes: hombres y mujeres adultos, de Turbo y El Bagre (Antioquia, Colombia). Resultados: se evaluó la respuesta terapéutica en 46 enfermos; hubo solo tres fallas (6,5%); por la muy baja ocurrencia de falla terapéutica (n = 3/46), los resultados se presentan en forma descriptiva para los 46 pacientes. La relación dextrometorfano/3-metoximorfinano fue 0,39 (mediana); 20% fueron metabolizadores lentos. Las concentraciones sanguíneas medianas de mefloquina a las 24 horas (C24h) y al día 14 (Cd14) fueron 1.363 + 397 ng/mL y 978 + 106 ng/mL, respectivamente. Los 46 pacientes presentaron el alelo CYP3A4*2 (silvestre). Conclusión: no se pudo evaluar con profundidad la relación entre la respuesta a la terapia antimalárica, por una parte y, por otra, la actividad del CYP450 y el estado nutricional, pero hubo hallazgos que justifican la evaluación y control de las características del hospedero en estudios posteriores de farmacocinética antimalárica.

Introduction: Information on the relationship between treatment failure in malaria and factors of the host (nutritional status, phenotype and genotype of cytochrome CYP450) involved in the metabolism of antimalarials is scarce. Objective: To explore whether treatment failure of mefloquine administered to patients with noncomplicated falciparum malaria can be explained in terms of the patient’s nutritional status and the CYP3A4 phenotype and genotype. Materials and methods: Non-matched case-control study. Patients were adult males and females, inhabitants of Turbo and El Bagre (Antioquia, Colombia). Results: The therapeutic response was assessed in 46 patients, and there were only three failures (6.5%); due to the rare occurrence of therapeutic failure (n = 3/46), results are presented in a descriptive way for the 46 patients. The dextrometorphan/3-methoxymorphinan ratio was 0.39 (median); 20% of the patients were slow metabolizers. The blood concentrations of mefloquine at 24 hours (C24h) and at day 14 (Cd14) were (median) 1.363 ± 397 ng/mL and 978 ± 106 ng/mL, respectively. All 46 patients had the wild CYP3A4*2 allele. Conclusion: We were unable to assess in depth the relationship between the response to mefloquine, on the one hand and, on the other, CYP450 activity and nutritional status. However, there were findings that justify the assessment and control of the characteristics of the host in subsequent studies of antimalarial pharmacokinetics.

Malaria y embarazo: un caso importado de África / Malaria and pregnancy: an imported case from Africa

La malaria es un importante problema de saluden el mundo y es la principal causa de enfermedad ymuerte en muchas zonas tropicales y subtropicales, principalmente en África subsahariana donde las infecciones por Plasmodium falciparum son las másfrecuentes, situación particularmente importante, porque esta especie puede provocar malariagrave e incluso la muerte. Según la OrganizaciónMundial de la Salud se presentan entre 350 a 500millones de casos por año, la gran mayoría enÁfrica subsahariana, donde se registran el 60...

Mefloquina: Revisión de tema / Mefloquine

El problema de la malaria en Colombia y en el mundo es aún alarmante y creciente, debido principalmente al aumento de la resistencia del parásito a los fármacos de primera línea, ya en este país la resistencia a la cloroquina oscila entre 67 y 97 por ciento, a la sulfadoxina-pirimetamina 22 por ciento y a la amodiaquina 8-10 por ciento; lo anterior, sumado a la falta e producción de amodiaquina, ha llevado al Ministerio de Salud de Colombia a proponer la utilización de la mefloquina para el tratamiento de la malaria por P.falciparum no complicada. Por esta razón nosotros realizamos una revisión del fármaco en cuestión, describiendo su historia, química, mecanismo de acción, farmacocinética y farmacodinamia, usos clínicos, efectos adversos y resistencia emergente.

El problema de la malaria en Colombia y en el mundo es aún alarmante y creciente, debido principalmente al aumento de resistencia del parásito a los fármacos de primera línea, ya que en este país la resistencia a la cloroquina oscila entre 67%-97%, a la sulfadoxina-pirimetamina 22% y a la amodiaquina 8%-10%; lo anterior, sumado a la falta de producción de amodiaquina, ha llevado al Ministerio de Salud de Colombia a proponer la utilización de la mefloquina para el tratamiento de la malaria por P. falciparum no complicada. Por esta razón nosotros realizaremos una revisión del fármaco en cuestión, describiendo su historia, química, mecanismo de acción, farmacocinética y farmacodinamia, usos clínicos, efectos adversos y resistencia emergente